明朝平定中原后，西南边陲云南元宗室梁王与明朝对抗。洪武初年，明先后五次遣使云南劝降，均遭失败，朱元璋以武力攻取。
洪武十四年（1381年）八月，朱元璋令诸将简练将士，凡二十四万九千一百人，备南征。命傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为左右副将军，率兵先至湖广，沿途招募地方军伍，征南大军人数达30万。
九月，自南京出发，兵分两路，从北、东两个方向云南挺进。北路，傅友德遣都督郭英、胡海洋率兵5万由四川南下，从永宁（四川古蔺）直趋乌撒（今贵州威宁县）；东路，傅友德、蓝玉、沐英率主力自湖广西进，经辰沅（今沅陵、芷江）入晋定（今安顺）进逼曲靖。梁王遣司徒平章达里麻率精锐10万进驻曲靖，阻西进明军，十二月明军主力攻下曲靖，擒达里麻。
再，分兵两路：一路傅友德率领东北迂回，援郭英北路军，两军会合攻下乌撒。东川、乌蒙、芒部等诸部皆望风降附。滇东、滇东北地区被平定。另一路由蓝玉、沐英率领直取云南腹地，洪武十五年正月抵昆明近郊，梁王自杀身亡。明军占领昆明，滇中大震，各州县官吏皆向明军投降。不久，沐英南下临安，西进大理，云南平定。
战后云南：洪武十五年二月，置云南都指挥使司、云南布政使司，理云南军政事务。置五十余府，下辖州、县，将中原府、州、县流官制全面推行云南。实行重兵驻守、大军留镇、移民实滇，保云南安定。洪武十六年（1383年）末，朱元璋下诏傅友德、蓝玉班师回朝，令沐英诏曰：“云南虽平，而诸蛮之心尚怀疑贰，大军一回，恐彼向善为患。尔其留镇之，扶绥平定，尚召尔还。”洪武十七年，傅友德、蓝玉班师，沐英仍率九万大军留镇云南。
班师后，沐英9万将士留镇云南。“兵多民少，粮饷不给”。镇戍方略：“征兵入助，以图边疆稳定，云南奠安”。据《明太祖洪武实录》：自洪武二十年八月至二十一年六月，明王朝连续11次调军云南屯田，其中4次不详，其余7次累计206560人。至洪武二十一年，征调入云南军人当有30余万人。据张紞《云南机务抄黄》称：洪武二十一年七月二十八日，朱元璋曾敕平西侯沐英曰：“将云南布政司管辖百姓五万九千有零户，八万六千有零丁，除当马站、急递铺口余外，见一户要一丁，自备枪刀，随大军下营征白夷。”至明万历年间，《云南通志》：“云南都司实有军官1506人，马步旗军27838人，屯军34591人，舍丁18386人，军余254611人，总计336932人”。所有军官、正军、军余自立门户，达33万户。
战后乌撒：明洪武十五年正月置乌撒卫，辖左、右、前、后、中五所，辖乌撒、赫章及云南宣威（乌撒卫后所）等地。洪武二十年十一月，调普定侯陈桓、靖宁侯叶升统兵12万进军云南，途中受阻，滞留赫章、乌撒、毕节一带，所率大军驻扎川滇黔交界毕节、禄肇等地屯田待命。据《明太祖洪武实录》载：洪武二十一年（1388年）八月，明政府命“户部运钞七十五万十四百锭，往四川永宁宣抚司，赐普定侯陈桓等所统征南军士十二万九千三百九十七人及乌撒卫军士五千三百余人”。陈桓率军自永宁抵毕节，“度地里远近，夹道树栅为营，每营军二万。刊其道旁林菶，有水田处分布耕种，为长远之计” 。据《威宁县志》载：“明代乌撒屯田，规模宏大，影响深远。傅友德长子傅正文为屯田长，屯垦于北屯一带；王绳武任屯田官，屯垦于大桥一带，并开辟周围七屯；***光屯垦于南屯一带；费诗屯垦于二屯一带；戴光充任屯田千户，屯垦于六洞桥至白家嘴；管成任百户，屯垦于乌木屯；缪铨屯垦于北关至下坝一带；徐德明屯垦赫章一带；夏文屯于北屯、石鸡屯一带；管象屯于水草屯、张旺屯一带；刘华屯于河桥、野马川一带”。“洪武二十八年，沐春奏准将乌撒与沾益争而不决之地划为乌撒卫官军屯种，任王镇疆为屯田副使，开四十八屯。另一方面，流民入境，络绎不绝，布满村落，不下数万。”
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